支气管哮喘
支气管哮喘（bronchial asthma）简称哮喘，其发作是由气道炎症引起气道的高反应性，并通过释放细胞因子而导致支气管痉挛、气流受限；进而气道狭窄，其发生的主要机制是小气管平滑肌收缩痉挛、小支气管黏膜的水肿、黏膜下以嗜酸性粒细胞为主的炎细胞浸润、黏膜腺体分泌功能亢进，造成分泌物阻塞，黏膜结缔组织、腺体及上皮层增生与肥厚等。发病率大约为人群的5%。近30年多来，由于睡眠医学的发展，特别是24小时周期节律对睡眠呼吸的影响，使夜间哮喘得到了更多的关注。
大约74%的哮喘患者经历了夜间气道阻塞的夜间哮喘发作。美国Johns Hopkins大学对400多例患哮喘的儿童及其家长的研究证实:40%患儿在调查前4周内经历了夜间哮喘发作时的惊醒；增加了失学的时间、加重了病情、增加了用药量。患儿的家长也增加了旷工的时间。这样哮喘在夜间的发作严重地影响了患儿及其家庭的生活质量。夜间哮喘发作与病情严重程度高度相关，其被作为哮喘控制不佳、病情加重的表现而不是另外一种单独的疾病。典型夜间哮喘发作多在后半夜至清晨；有些患者日间几无症状，仅在夜间发作，或表现为夜间加剧；因睡眠常常受到干扰，日间困倦疲乏；大多发生在睡眠的快速动眼睡眠期（REM）。若夜间最大呼气流速（PEF）下降大于15%，每周1次以上因哮喘发作惊醒即可认为存在夜间哮喘。这种哮喘患者第一秒用力呼气容积(FEV1)、PEF整夜均有降低，有些甚至超过50%。伴有这种整夜支气管狭窄时被称作“早晨勺型下降（morning dippers）”。
一、夜间哮喘发作的机制：
（一）、生理性：
1、气道直径变化的24小时周期节律：24小时周期节律在正常人已经存在，即支气管舒状态呈现轻度生理性波动，第一秒用力呼气容积（FEV1）及PEF在晨间降至最低（波谷），午后升至最高（波峰）。在阻塞性气道疾病和睡眠障碍的患者则显得特殊，特别是在清晨几小时中气道和鼻气流阻力会上升。几种机制可能与之有关：床上过敏原、平卧位、支气管扩张治疗的中断、胃食道返流、气道紧张及分泌物的积聚等，以及气道反应性的增加，均与夜间哮喘相关。但是，它们不能作为一般概念上夜间恶化的解释，许多内分泌神经细胞及体液因子表现为日间波动，而在夜间常表现为支气管的收缩反应。日间或超常的对O2和CO2敏感性的改变仅起到小的作用。应当明确地懂得在呼吸周期中呼吸的中枢神经控制机制反应的改变、动脉CO2分压或pH的波动都会直接影响潮气量和通气量的大小。不同肺活量24小时周期改变在正常人引起微小的气道反应性及气道阻力的改变，而在哮喘患者在强度上则被放大，结果在夜间及早晨变得相对地特殊。大量的系列比较正常健康人和不稳定哮喘患者的PEF率的周期性变化表明：PEF率的变化节律时相在正常人和哮喘患者是一致的，但是PEF率高度在哮喘患者（为50%）要比正常人（为8%）高得多。因此，哮喘发作时夜间支气管狭窄表现为在正常周期节律气道直径改变基础上的恶化和加剧。
2、24小时周期节律的同步性：主要的同步因素是睡眠。在哮喘的倒班工人中24小时周期节律变化与睡眠相关，实际上与太阳时无关。由于睡眠的不连续性使治疗倾向于失去作用。许多患者由于过度的24小时周期节律的变化可能是哮喘患者突然死亡的重要原因。整夜睡眠剥夺能减低，但不能消除夜间气道狭窄。
3、体位：正常人睡眠时肺体积会减小，哮喘患者仰卧位损伤通气功能。仰卧位可诱
发哮喘患者气流阻塞，位置是夜间哮喘的主要诱因。用CO弥散法测定正常人、患夜间哮喘患者、患哮喘但无夜间哮喘的患者等3组的肺毛细血管血流量。在两组哮喘患者清醒时无差别，但在夜间哮喘患者毛细血管血流量增加了15%，这反映了其胸内压的较大波动。在哮喘患者夜间肺体积减低、气道阻力增加；在睡眠时气道阻力是清醒呼吸时的2倍。这就会使灌流/通气比例失调，因而亦是夜间哮喘发作的相关因素。
4、自主神经系统：独立于睡眠/清醒周期外的24小时周期节律性亦存在于自主神经系统。副交感神经张力在夜间倾向于增加。迷走张力周期节律最大时是与早晨4时至5时常见的睡眠时哮喘发作相一致，交感迷走平衡最差时是上午9时和下午1时。自主神经系统功能的内源性周期节律可增加心血管病和夜间哮喘的死亡率。用吸入异丙托品或静脉滴注阿托品等胆碱能阻滞剂治疗哮喘，这提示增加气道副交感神经张力能显著地增加夜间哮喘。
5、中枢神经网络调节涉及从鼻至细支气管的气道功能，并且是清醒和睡眠时呼吸和气道开放的大脑控制调节系统的整合部分；其包括产生部位，特别是单胺神经元成分的网络结构的交互的内在联系，平行的组织结构，状态依赖的活性方式，这些均可被基因和环境影响。神经化学研究和生理学实验表明5-羟色胺能和去甲肾上腺素能细胞能通过两个途径直接支配舌下运动细胞调节上气道的扩张肌肉，及迷走节前神经元提供胆碱能冲动达气道。5-羟色胺能及去甲肾上腺素能细胞组活化会优先地增加颏舌肌的活性，减少胆碱能神经冲动达气道。因此，睡眠中单胺类神经元的抑制可减低上气道的舒张力，增加胆碱能输出达气道。定性地来看，舌下及与气道迷走节前神经元对内源性释放的5-羟色胺或去甲肾上腺素的不同反应，这与同时作用在不同的5-羟色胺和去甲肾上腺素受体亚型有关。在睡眠中单胺类细胞组功能异常预示着上气道的关闭与支气管的狭窄。故循环的儿茶酚胺水平呈现日间变化，夜间最低，而哮喘患者尿中儿茶酚胺分泌下降最低时与最低PEF率相一致。
6、黏膜纤毛的清除功能：夜间纤毛运动减弱，气道内黏液清除速度变慢，气道内黏液的堆积能引起夜间气道狭窄。
7、褪黑激素由松果体分泌，其影响睡眠的生物周期节律，提高大脑皮层功能，促进机体氧
化过程，增强机体免疫功能。光是人类松果体褪黑激素分泌和更广泛的内在的24 h周期节律系统的强有力的调节剂。当肛温低于其日间平均温度时即是低体温时段的开始，这是一个方便的24 h周期节律开始的标志；因为夜间褪黑激素分泌的时相与体温降低的时相一致，随后睡眠开始。正常人体温一昼夜内波动幅度为1.1oC，清晨2-4时最低。当哮喘患者体温下降到大约0.7oC即可诱发支气管的收缩，导致夜间哮喘发作。外源性褪黑激素有利于哮喘患者的炎症发展，而夜间哮喘患者伴随有褪黑激素血清峰水平的增高及时相延迟。因此，睡眠时内源性的褪黑激素对气道炎症及高反应性的影响值得研究。
    （二）、过敏原：
常见的过敏原有动物皮屑、皮毛、花粉、细菌、真菌、尘螨、昆虫排泄物、烟尘、职业性吸入物、化学品、纤维等。不仅过敏原能诱发夜间哮喘发作，实验性的过敏原吸入亦能诱发当晚的支气管狭窄。而哮喘患者对房屋内粉尘的支气管高反应性的24小时节律变化为：晚上11时最大，早晨8时最小。完全地隔离过敏原能减少PEF周期性改变、哮喘发作的频率及严重性。这些均提示变态反应，特别可能是延迟的过敏反应，是一些患者夜间哮喘发作的主要原因。夜间气道狭窄的程度与气道痉挛或支气管反应的程度存在密切的相关关系。
（三）、气候：
哮喘患者对天气的变化特别敏感。正常人的呼吸道有一定的温度、湿度及压力要求，影响气候变化的因素，如气压、气温、风向及风力、湿度、降雨量、空气中离子浓度、环境污染等均可诱发哮喘发作。冷的、干燥的空气会引起哮喘患者支气管狭窄，这提示夜间哮喘可由夜间呼吸较冷的空气或由于整夜中心体温的降低引起支气管壁变冷而诱发但当整夜呼吸温暖湿润的空气（温度36o-37oC，湿度100%）与整夜呼吸室温（23oC，湿度17%-24%）比较，前者能消除7例哮喘患者中6例的夜间支气管狭窄，很明显只有当呼吸温暖湿润的空气时哮喘患者才睡眠佳,没有支气管的狭窄。
（四）、呼吸道感染：
病毒、支原体、细菌性感染均可诱发哮喘的发作或加重。病毒感染多发生在冬末春初及晚秋温差较大时。急性及慢性呼吸道细菌感染并不引起过敏反应，但是由于气道分泌物增多，加重了气道的狭窄，使哮喘发作或加重；其虽然可以诱发气管支气管平滑肌痉挛，但是较病毒性感染为轻。
（五）、胃食道返流：
胃食道返流（GER）常与慢性呼吸疾病相伴随。2002年对450多例哮喘患者及2600多例普通人的调查显示：哮喘患者中GER发生率为9%，为非哮喘人群（4.6%），而且哮喘症状与GER的严重程度相关。GER诱发支气管平滑肌收缩的机制可能有：1）、微量返流的酸性胃内容物气溶胶被误吸进入呼吸道，直接刺激咽喉部或气道中的酸敏感器，引起炎症反应及黏膜水肿，刺激迷走神经，导致支气管痉挛；2）、进入食道的酸性胃内容物作用于黏膜中的迷走神经末梢（迷走-食道反射）。GER使较低的气道阻塞恶化、加重夜间哮喘。在给有GER症状和夜间哮喘发作的患者使用H2受体阻滞剂后，表现出小而明确地改善了夜间哮喘症状的发作，但是不能改变早晨PEF率的下降[36]。同样，用奥美拉唑抑制胃酸分泌能改善夜间的但不是日间哮喘的症状。
（六）、肥胖及睡眠呼吸暂停低通气综合症：
肥胖的哮喘患者在显著减肥前后比较，减肥后日间的PEF率、气道阻力均显著地降低，而第一秒用力呼气容积(FEV1)、中期呼气流速都增加。因此，肥胖会影响哮喘患者的肺功能。阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）可与哮喘同时出现，大约74%的哮喘患者经历了夜间气道阻塞引起的夜间哮喘症状发作，其仅次于过敏性的气道狭窄。同样的细胞因子、趋化因子及组织学改变在两种疾病均存在。由于夜间睡眠时的打鼾及OSA时上气道的震动及OSA引起的睡眠剥夺、慢性上气道水肿及炎症可以使夜间哮喘症状进一步恶化和加重；过敏性鼻炎可促进OSA和哮喘的发展。在慢性或频繁发作的不稳定哮喘患者因长期接受口服固醇类药物治疗，其OSA发病率出人意料地高，可能与长期持续口服固醇类药物增加了这类哮喘患者气道塌陷有关。
（七）、肾上腺皮质信号系统缺陷及?-肾上腺受体的多态性：
夜间哮喘患者有垂体-肾上腺相互作用的改变。夜间哮喘会显著地增加促肾上腺皮质激素水平，同时不会伴随有等量的皮质醇水平的增加。这个研究表明夜间哮喘患者表现为对肾上腺反应的钝化。而此时即在哮喘患者夜间呼吸暂停时尿内排出的17-羟皮质类固醇最低[43]，PEF率与循环中的类固醇呈平行改变，这种联系不是随机的，因为通过输入可的松来维持血中11-羟皮质类固醇水平的恒定时，整夜下降的PEF率仍未改变。另外，大剂量的类固醇疗法不能消除早晨的勺型下降。这与夜间哮喘患者肾上腺受体结合仅在早晨4时异常有关，而下午4时这种结合是正常的，当在早晨4时用强的松和氢化可的松来抑制淋巴细胞的放大时，其用量是下午4时的10倍以上，这提示夜间哮喘患者早晨存在类固醇抵抗；进一步的研究证明夜间哮喘患者与下午4时比较在早晨4时增加了?-肾上腺受体的表达，其是肾上腺受体的一个变体，结合皮质激素的能力偏弱[47]。这种?-肾上腺受体的16位精氨酸被甘氨酸所代替，导致该受体在细胞内、穿膜部分及细胞外部分的改变，进而细胞膜功能改变，这就引起夜间哮喘患者对固醇类皮质激素的抵抗。
（八）、气道炎症：
哮喘是由多种炎细胞和炎性介质相互作用参与的气道慢性炎症。在支气管黏膜的上皮组织中、黏膜下及气管腔内有大量的嗜酸性粒细胞为主的炎细胞浸染，淋巴细胞、巨噬细胞、肥大细胞、浆细胞和中性粒细胞亦伴随存在，而夜间哮喘患者在早晨4时的支气管肺泡灌洗液及肺组织中均有炎细胞的增加；在大量炎性介质如组胺、白三烯、血小板激活因子、前列腺素等被释放到炎症局部区域组织中，其促炎、炎细胞趋化、致痉等作用导致支气管上皮细胞坏死、脱落，上皮纤毛功能受损，上皮及黏膜下神经末梢裸露，黏膜下腺体增生，杯状细胞增生并分泌亢进，基底膜增厚；黏膜下组织血管充血扩张，通透性增高，大量血浆及炎细胞渗出；炎细胞及血浆渗出导致支气管黏膜水肿，气管腔内分泌物积聚，可形成黏液栓，其中有大量的嗜酸性粒细胞聚集；这些均会造成支气管平滑肌的收缩痉挛，而夜间气道直径的狭窄与血浆组胺升高相一致，小气道狭窄，气流受限，通气功能下降，出现哮鸣及呼吸困难，哮喘发作。
综上所述，哮喘是涉及多种炎性细胞及介质相互作用的一种慢性气道炎症性疾病；而夜间气道狭窄是一个正常的生理现象，但在日间气道就较为狭窄的哮喘患者在夜间这种生理改变就被强化及放大，成为夜间哮喘发作的基础；在某种诱因或几种诱因的作用下，由于夜间睡眠时自主神经系统的交感副交感神经张力平衡失调及单胺类神经细胞组功能异常、激素的周期性变化如肾上腺皮质激素、褪黑激素及气道炎症反应介质的释放等效应系统的作用下，引起支气管平滑肌的收缩痉挛；加之?-肾上腺受体的改变，夜间哮喘患者对固醇类皮质激素敏感性降低，慢性气道炎症加重，哮喘发作；其结果可引起睡眠障碍、低氧血症、甚至死亡。
二、哮喘的诊断：
根据哮喘患者发作的时间、症状体征，一般即可诊断。可用的实验室检查有：胸部X线检查、肺功能测定、支气管舒张试验、支气管激发试验（亦称为气道反应性测定）、呼气峰流速仪测定、高渗盐水诱发痰液检查、呼出气一氧化氮含量检测、呼出气凝集液炎性成分检测、肺内哮鸣音分析、过敏原检测、血清免疫球蛋白测定、动脉血气分析、24小时胃食道pH测定、运动试验、多导睡眠图、氧饱和度测定等。在此强调多导睡眠图或/和整夜氧饱和度的测定非常重要。自发的或诱发的痰液检查能安全地用于哮喘恶化患者抗炎治疗疗效的动态观察以跟踪治疗的效果。
三、治疗：
治疗原则为：1）、预防为主、治疗规范；2）以吸入肾上腺皮质激素为主的抗炎治疗；3）急性发作时，治疗的关键是迅速控制症状、改善通气、纠正低氧血症。
1、对哮喘患者及其家属的医学教育非常重要，治疗必须规范化，强调一个个性化的全面的书面治疗计划的重要性。避免接触过敏原，可用脱敏疗法。
2、抗哮喘药：主要有三类：消除非特异炎症（肾上腺皮质激素类）、抑制过敏介质释放剂、支气管扩张剂等。其中有：1）、肾上腺皮质激素：是最有效的抗变态反应炎症药，吸入型是长期治疗持续哮喘的首选方式。2）长效?2受体激动剂：吸入型为佳，可将抗炎和平喘作用协同用药是现在推荐的治疗，如联合吸入肾上腺皮质激素和长效?2受体激动剂治疗哮喘。3）、茶碱类：平喘作用可维持12-24小时，尤其适用于夜间哮喘症状的控制。其与肾上腺皮质激素及抗胆碱药联合应用具有协同作用，而与?2受体激动剂联合应用时，应注意适当减少用量以免诱发心律失常。4）、抗胆碱能药物：作用较?2受体激动剂弱、起效慢，但长期应用不易产生耐药性。5）、白三烯调节剂：与吸入型肾上腺皮质激素联合应用可作为单独应用激素疗效不佳的替代方案。6）、抑制胃-食道返流：使用H2受体拮抗剂和增加食道下端压力的药物。7）、其它：色甘酸二钠、尼多考米钠、酮替芬、氮卓斯汀、氨甲蝶呤、环孢素、抗生素等。
3、经鼻持续正压通气治疗（CPAP）：除能改善氧饱和度外，其优点还在于除能使夜间基础的肺泡低通气达到正常水平、改善哮喘患者日间及夜间PEF及PEEPi(内源性呼气末正压)[3]外，其对空气的过滤、加温湿化对祛除哮喘的诱因、防治哮喘发作会起到非常重要的作用，其疗效甚至优于许多治疗哮喘的药物，这也是近期治疗方面的一大进展，值得大力推荐，应作为常规的治疗预防手段在临床上普及。
4、急性期治疗：治疗原则为：尽快缓解症状、纠正低氧血症、保护肺功能。对每个哮喘患者应制定急性发作时的治疗方案，包括家庭治疗方案、急诊室和住院治疗方案等。应注意激素的应用及常见的对症处理，抢救措施的准备，吸氧等，可考虑使用无创正压通气，病情不缓解应适时给予气管插管机械通气。应强化抗气道炎症及感染的治疗。